อาการอ่อนเพลีย

การล่วงเลยไปสู่ความเฉื่อยชาได้ลดประสิทธิภาพของการบำบัดด้วย CAR T-cell ในผู้ป่วยบางราย และทำให้นักวิทยาศาสตร์พยายามค้นหาแหล่งที่มาของมัน ในการศึกษาใหม่ นักวิทยาศาสตร์จาก Dana-Farber Cancer Institute และ NYU Grossman School of Medicine ได้แสดงบทบาทการสั่งการของกลุ่มโปรตีนพิเศษในนิวเคลียสของเซลล์ของเรา ที่เรียกว่าคอมเพล็กซ์ mSWI/SNF (หรือ BAF) ทั้งในการกระตุ้นทีเซลล์ เพื่อโจมตีมะเร็งและทำให้ อ่อนเพลีย การค้นพบซึ่งรายงานทางออนไลน์ในวันนี้ในวารสารMolecular Cellชี้ให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายบางส่วนของคอมเพล็กซ์เหล่านี้ ไม่ว่าจะโดยเทคโนโลยีการตัดต่อยีน เช่น CRISPR หรือยาที่กำหนดเป้าหมาย สามารถลดความอ่อนล้าและให้เซลล์ CAR T (และโดยทั่วไป เนื้องอกทั้งหมด- ต่อสู้กับทีเซลล์) พลังในการต้านมะเร็ง "เซลล์ CAR T และการรักษาอื่น ๆ ที่ทำจากเซลล์ที่มีชีวิตมีศักยภาพมหาศาลในการรักษาโรคมะเร็งและโรคอื่น ๆ" ผู้เขียนอาวุโสของการศึกษา Cigall Kadoch, PhD, จาก Dana-Farber และ Broad Institute of MIT และ Harvard กล่าว "เพื่อให้บรรลุถึงศักยภาพดังกล่าว สนามได้ต่อสู้กับปัญหาความอ่อนล้า การค้นพบของเราในการศึกษานี้ชี้ให้เห็นถึงแนวทางใหม่ที่สามารถดำเนินการได้ทางคลินิกในการจัดการกับปัญหานี้" CAR (chimeric antigen receptor) ทีเซลล์สร้างขึ้นจากการรวบรวมทีเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยหลายพันตัว และเตรียมยีนที่ช่วยให้พวกมันยึดเกาะและทำลายเซลล์มะเร็ง หลังจากที่เซลล์ดัดแปลงขยายพันธุ์เป็นล้านๆ เซลล์ พวกมันจะถูกฉีดกลับเข้าไปในตัวผู้ป่วย ซึ่งพวกมันจะโจมตีเซลล์มะเร็ง "ปัญหาคือทีเซลล์ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมส่วนใหญ่ เช่น เซลล์ CAR T นั้นหลุดออกไป" Kadoch กล่าว "พวกมันเริ่มทำงาน เช่นเดียวกับทีเซลล์ปกติในร่างกายของเราเมื่อเจอเซลล์ที่ติดเชื้อหรือเป็นโรค แต่พวกมันจะหยุดเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็วและล้มเหลวในการโจมตี เราและกลุ่มอื่น ๆ ต้องการที่จะเข้าใจว่าทำไม: อะไรคือตัวกำหนด ของความอ่อนล้าของทีเซลล์?” การวิจัยในช่วงหลายปีที่ผ่านมาชี้ให้เห็นว่าความอ่อนล้า (รวมถึงการเปิดใช้งานและการได้มาซึ่งคุณสมบัติคล้ายหน่วยความจำ) ไม่ได้ถูกควบคุมโดยยีนตัวเดียวหรือสองสามยีน แต่โดยการทำงานร่วมกันของยีนหลายตัวที่ร่วมกันสร้าง "โปรแกรม" ความอ่อนล้าสำหรับ เซลล์ Kadoch และเพื่อนร่วมงานของเธอเริ่มมุ่งเน้นไปที่คอมเพล็กซ์ mSWI/SNF เมื่อหลายปีก่อนในฐานะผู้ควบคุมที่มีศักยภาพของโปรแกรมเหล่านี้ คอมเพล็กซ์เหล่านี้ซึ่งเป็นจุดสำคัญของ Kadoch Laboratory คือเครื่องจักรโมเลกุลขนาดใหญ่ที่เลื่อนไปตามจีโนมเหมือนเคอร์เซอร์บนบรรทัดข้อความ ที่ที่มันหยุด พวกมันสามารถเปิดสายดีเอ็นเอ สลับกับยีนในบริเวณนั้น และที่ที่มันหายไปจากผลของการปิดของดีเอ็นเอและการปิดของยีนเหล่านั้น คอมเพล็กซ์ดังกล่าวมีคุณสมบัติเป็นสวิตช์หลักที่สามารถควบคุมโปรแกรมการหมดแรงได้ Kadoch และทีมของเธอตัดสินใจที่จะติดตามรูปแบบของพวกเขาตลอดเส้นทางของการเปิดใช้งานและหมดแรงของทีเซลล์: เพื่อกำหนดว่าพวกมันอยู่ที่ตำแหน่งใดบนจีโนมของทีเซลล์ที่พร้อมรบ และตำแหน่งเหล่านั้นเปลี่ยนไปอย่างไรเมื่อความอ่อนล้าเข้ามา "เราทำโปรไฟล์ที่ครอบคลุมมากที่สุดเท่าที่เคยมีมาของคอมเพล็กซ์เหล่านี้ในทีเซลล์ตลอดช่วงเวลา ทั้งในบริบทของเมาส์และมนุษย์" Kadoch กล่าว "เราพบว่าพวกเขาย้ายไปมาในลักษณะเฉพาะของรัฐ ซึ่งทำให้เกิดคำถามว่าทำไมพวกเขาถึงย้าย พวกเขารู้ได้อย่างไรว่าจะไปที่ไหนในแต่ละรัฐ" อิทธิพลที่ใหญ่ที่สุดต่อตำแหน่งของพวกมันคือปัจจัยการถอดความบางอย่าง โปรตีนที่มีความสำคัญต่อการกระตุ้นชุดยีนที่มีความเฉพาะเจาะจงสูง ปัจจัยต่างๆ จะนำทางคอมเพล็กซ์ mSWI/SNF และนำทางไปยังตำแหน่งที่แม่นยำบนจีโนม "ในแต่ละขั้นตอนของการเปิดใช้งานและหมดแรงของทีเซลล์ กลุ่มดาวที่แตกต่างกันของปัจจัยการถอดความจะปรากฏขึ้นเพื่อนำทางคอมเพล็กซ์เหล่านี้ไปยังตำแหน่งเฉพาะบนดีเอ็นเอ" คาโดชกล่าว ขณะที่งานจัดทำโปรไฟล์นี้กำลังดำเนินอยู่ Iannis Aifantis ผู้ร่วมวิจัยอาวุโส และเพื่อนร่วมงานของเขาที่ NYU Grossman School of Medicine ได้ทำการปิดการทำงานของยีนในทีเซลล์อย่างเป็นระบบ เพื่อดูว่ายีนใดเมื่อถูกทำให้เงียบลง ชะลอหรือหยุดกระบวนการของความอ่อนล้า "เราพบว่ารายการยอดนิยมทั้งหมดบนหน้าจอของเรา ซึ่งเป็นยีนที่มีการยับยั้งผลกระทบต่อความอ่อนล้ามากที่สุด ได้เข้ารหัสคอมเพล็กซ์ mSWI/SNF ที่เป็นศูนย์กลางของห้องปฏิบัติการของ Cigall" Aifantis กล่าว "จากนั้นห้องทดลองของเราร่วมกันทำการทดลองร่วมกันโดยละเอียด ซึ่งแสดงให้เห็นว่าถ้าคุณยับยั้งยีนที่เข้ารหัสส่วนประกอบต่างๆ ของคอมเพล็กซ์เหล่านี้ ทีเซลล์ไม่เพียงแต่จะไม่หมดแรงเท่านั้น แต่พวกมันจะเพิ่มจำนวนมากขึ้นกว่าเดิมด้วย" ห้องปฏิบัติการทั้งสองแห่งติดตามผลการค้นพบนี้โดยใช้กลุ่มสารยับยั้งและสารย่อยสลายโมเลกุลขนาดเล็กที่พัฒนาขึ้นใหม่โดยมีเป้าหมายที่คอมเพล็กซ์ mSWI/SNF พวกเขาพบว่าในการตอบสนองต่อสารยับยั้งเหล่านี้ ยีนที่ส่งเสริมการอ่อนล้าของเซลล์จะทำงานน้อยลง ในขณะที่ยีนที่กระตุ้นการกระตุ้นจะทำงานมากขึ้น "โดยพื้นฐานแล้วเรากลับโปรแกรมการอ่อนล้าด้วยสารยับยั้งเหล่านี้" เธอกล่าว "และเซลล์ที่ได้จะมีลักษณะคล้ายกับหน่วยความจำมากขึ้นและเปิดใช้งาน T เซลล์" การค้นพบนี้เกิดขึ้นอย่างทันท่วงทีโดยเฉพาะอย่างยิ่งว่าสารประกอบแรกที่ยับยั้งกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของสารเชิงซ้อน mSWI/SNF โดยเฉพาะกำลังได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 สำหรับโรคมะเร็ง การทดลองในสัตว์จำลองของมะเร็งเมลาโนมา มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบมัยอิโลจีนัส และการตั้งค่าอื่นๆ บอกใบ้ถึงคำมั่นสัญญาของสารประกอบดังกล่าว นอกเหนือจากการเปลี่ยนแปลงที่ดีในทีเซลล์แล้ว เมื่อกลุ่มปฏิบัติต่อสัตว์ด้วยเซลล์ CAR T ที่สัมผัสกับสารยับยั้ง mSWI/SNF การเจริญเติบโตของเนื้องอกจะลดลง "ห้องปฏิบัติการของเรารู้สึกตื่นเต้นกับการค้นพบนี้ในหลายๆ ด้าน ตั้งแต่การระบุตัวอย่างที่สำคัญอีกตัวอย่างหนึ่งของฟังก์ชัน mSWI/SNF ในชีววิทยามนุษย์ ไปจนถึงโอกาสในการกำหนดเป้าหมายฟังก์ชันเหล่านี้เพื่อปรับปรุงวิธีการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับการรักษาโรคมะเร็งและอาการอื่นๆ " คาโดชกล่าว "เรายังมีอีกมากที่ต้องทำในพื้นที่นี้ แต่งานนี้ให้รากฐานใหม่ที่สำคัญ"